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藥品不良反應信息通報(第57期) 警惕別嘌醇片引起的重症藥疹

時間:2014-10-22 3:26:59

藥品存在兩重性,它具有治療疾病的作用,但也存不良反應。無論是藥品上市前審評還是上市後再評價,都需要衡量治療人群使用藥品獲得的治療收益和可能麵臨的風險,如果治療收益大於風險,一般認為這個藥品是安全的。
  藥品不良反應信息通報製度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項製度。《藥品不良反應信息通報》(以下簡稱《通報》)公開發布以來,對推動我國藥品不良反應監測工作,保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。
  別嘌醇為次黃嘌呤的異構體,是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑製劑,可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,從而減少尿酸的生成,是目前唯一能抑製尿酸合成的藥物,在高尿酸血症等症的治療領域發揮著重要作用。然而,隨著藥品的大量應用,其不良反應也日益凸顯,尤其是與用藥相關的重症藥疹情況。
  目前,國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫數據顯示,別嘌醇片導致的嚴重不良反應以及臨床的不合理使用情況仍較為突出,為使醫務人員、藥品生產經營企業以及公眾了解別嘌醇片的安全性問題,現對該藥品的重症藥疹情況予以通報,提示服用別嘌醇片後,如果出現任何皮膚反應或其他超敏反應體征應當立即停藥,及時到皮膚科診治。
  本通報旨在提醒廣大醫務人員充分了解可能產生嚴重不良反應的風險,嚴格掌握適應症,加強合理用藥和用藥監護;相關生產企業應加強藥品上市後不良反應監測並積極開展質量方麵的研究,盡快完善藥品說明書的相關安全性信息,同時做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓,指導臨床合理用藥,保障公眾用藥安全。國家食品藥品監督管理總局將繼續關注該產品的安全性問題,及時反饋相關信息,保障公眾用藥安全。
  
  警惕別嘌醇片引起的重症藥疹
  別嘌醇(Allopurinol)為次黃嘌呤的異構體,是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑製劑,可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,從而減少尿酸的生成,是目前唯一能抑製尿酸合成的藥物。臨床主要用於:①原發性和繼發性高尿酸血症,尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血症;②反複發作或慢性痛風者;③痛風石;④尿酸性腎結石和(或)尿酸性腎病;⑤有腎功能不全的高尿酸血症。劑型為片劑。
  2012年1月1日至12月31日,國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫共收到別嘌醇片不良反應/事件病例報告485例,嚴重不良反應/事件病例報告140例。嚴重不良反應/事件累及係統排名前三位的依次為:皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害,三者合計占總例次的81.11%。
  一、別嘌醇片的嚴重皮膚及其附件損害
  別嘌醇片嚴重皮膚及其附件損害主要表現為重症藥疹,如:剝脫性皮炎(24例)、重症多形紅斑型藥疹(6例)、中毒性表皮壞死鬆解症(1例)。
  【典型病例1】
  患者,男,34歲,因“高尿酸血症”口服“別嘌醇片”0.2g,日3次。連續服用20天後,全身初見皮疹,類似麻疹,並開始發熱38℃,後升高至40.7℃。患者在外院一直以“病毒疹” 治療,後出現全身皮膚脫落,尤以麵部為重,並有紅腫。經檢查發現患者穀丙轉氨酶為285IU/L,肝功能異常,診斷為:剝脫性皮炎。停用“別嘌醇片”,予“葡萄糖酸鈣注射液”、“地塞米鬆磷酸鈉注射液”、“複方倍他米鬆注射液”抗過敏,“多烯磷脂酰膽堿膠囊”護肝治療。7天後症狀明顯改善, 14天後全身(特別麵部)不再脫皮,紅腫消退,皮膚僅有少許發紅,體溫恢複正常。
  【典型病例2】
  患者,男,57歲,10月20日因“痛風”口服“別嘌醇”0.1g日1次。11月9日麵部出現紅斑腫脹,疼痛明顯,皮疹逐漸增多,漸累及軀幹及四肢;11月11日開始皮疹迅速加劇,全身紅腫,軀幹部似燙傷樣改變,自行停藥;11月15日出現發熱,最高體溫38.5℃。11月18日就診,診斷“重症多形紅斑型藥疹”,予“地塞米鬆”10mg靜滴;11月19日住院治療。入院查體:麵部、軀幹及四肢見大小不等的紅斑、腫脹;軀幹部似燙傷樣改變,丘疹,部分融合,未見水皰;口腔、外陰部粘膜糜爛、破潰。入院後予皮質激素靜滴抗過敏,相應補鉀補鈣及保護胃黏膜等支持治療。至12月12日,患者一般情況良好,體溫正常,無不適主訴,四肢及麵部皮疹已脫落,無癢感、痛感等不適,口腔外陰粘膜修複完整,予出院。
  【典型病例3】
  患者,男,45歲,4月20日患者因“尿酸高”就診,給予口服“別嘌醇片”。4月29日患者出現乏力,畏寒,雙眼不適等症狀。自服退燒藥及局部用滴眼劑,症狀未見緩解,並於4月30日起前胸開始出現紅斑,雙手心出現紅斑基礎上的鬆弛性水皰,伴高熱,體溫最高達40℃。5月3日尿常規:尿膽原3+,蛋白質微量;血生化:ALT 120 IU /L, AST 101 IU /L, ALB 32g/L;5月4日皮科查體:患者全身彌漫暗紅色斑疹,紅斑基礎上可見櫻桃至核桃大水皰,最大直徑達7cm,皰壁薄,鬆弛,皰液呈黃色,部分水皰破潰,以軀幹部為主的皮疹大麵積融合,表皮鬆解。軀幹、耳後、上肢可見散在糜爛麵,口、眼、生殖器粘膜糜爛,雙眼瞼水腫,唇可見糜爛、結痂,雙手腫脹,尼氏症(+),診斷為:中毒性表皮壞死鬆解症。5月5日血生化:ALT 171 IU /L ,AST 80 IU /L ,ALP 98 U/L ,GGT 123umol/L,TBiL 20.7umol/L, DBiL 11.2 umol/L, TBA 7.2umol/L;停用別嘌醇片,給予甲強龍、美羅培南靜滴,血漿1400ml分4天靜滴,外用莫匹羅星軟膏、爐甘石洗劑,紅黴素眼膏、氯黴素眼水。5月19日病情好轉,複查血生化:ALT 100 IU /L ,AST 26 IU /L ,ALP 84 IU /L ,GGT 62umol/L,TbiL 6.7umol/L,DBiL 3.3umol/L,TBA 4umol/L,各項指標均有好轉。
  二、不合理用藥問題
  國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫病例報告分析顯示,該產品存在臨床不合理使用現象,而不合理用藥增加了用藥風險。不合理用藥主要表現為:
  1、禁忌症用藥
  部分說明書中指出“對本品過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用。”數據分析顯示,有“對本品過敏、嚴重肝腎功能不全的患者”使用別嘌醇片的病例。
  【典型病例】
  患者,女性,75歲,有青黴素類、頭孢類、磺胺類藥物、抗痛風藥過敏史。因“右肱骨外科頸骨折、高血壓病、痛風性腎病” 入院。入院後患者應用舒血寧注射液、參附注射液、依那普利片、仙靈骨葆膠囊等對症治療。患者於10月17日開始口服別嘌醇片0.2g ,日3次。10月18日開始出現紅色斑疹,有癢感;予左西替利嗪片2.5mg,口服,日1次;地塞米鬆10mg,肌注,日2次以及爐甘石洗劑外用對症治療。至10月20日,患者皮膚呈大片紫紅色斑,其上出現大小不等鬆弛型水皰,以頸部皮膚和大腿內側皮膚為著,尼氏征(+),伴顏麵部浮腫。口腔粘膜糜爛及眼瞼粘膜淺表糜爛,有黃白色分泌物。全身皮膚有觸痛感,體溫在38-39℃之間,伴胸悶、氣緊,診斷為“中毒性表皮壞死鬆解症”。立即停用所有可疑藥品,予地塞米鬆10mg,靜點,日1次;西米替丁0.2g,靜推,日1次;左西替利嗪片5mg,口服,日1次;莫匹羅星軟膏外塗以及生理鹽水洗眼等。至10月22日患者訴皮膚痛感減輕。
  2、存在藥物相互作用
  老年人的基礎疾病相對較多,從而聯合用藥、合並用藥比率較高,發生藥物相互作用的情況也較常見。從別嘌醇片病例分析中可以看出,別嘌醇片合並用藥的現象較多。合並使用的藥品主要有抗高血壓藥、血脂調節藥、利尿藥、降糖藥、抗感染藥物等,具體品種有秋水仙堿片、阿司匹林腸溶片、吡嗪酰胺片、卡托普利片、辛伐他汀片等。其中還有一些病例使用了說明書明確提示與別嘌醇片存在相互作用的藥物:如氨苄西林、華法林。
  【典型病例】
  患者,男,76歲,因“腹痛、發熱1周”入院,入院診斷“急性膽囊炎,深靜脈血栓形成後(病史3年)”,術後一直服用華法林抗凝,既往“慢性腎功能不全”病史1年餘。近期因尿酸高給予別嘌醇片0.2g,口服,日1次;碳酸氫鈉片0.5g,口服,日1次治療。入院後因“急性膽囊炎”給予0.9%氯化鈉注射液40ml+頭孢地嗪鈉針2.0g,靜點,日2次;奧硝唑針0.5g, 靜點,日2次抗感染治療。入院2天後,查房時發現患者全身出現大片風團,軀幹為主,無瘙癢,予停用可疑過敏藥物頭孢地嗪鈉、別嘌醇片等,予氯雷他定片、10%葡萄糖酸鈣針靜推、氯苯那敏針肌注抗過敏治療。入院治療10天後患者全身有多發脫屑性紅斑,顏麵水腫,眼裂縮小,考慮為“剝脫性皮炎”,繼續予抗過敏對症治療。
  3、不適當的用藥時機和用藥劑量
  (1)在別嘌醇片藥品說明書和2010年版《臨床用藥須知》均提示:①別嘌醇片不能控製痛風性關節炎的急性炎症症狀,不能作為抗炎藥使用。②必須在痛風性關節炎的急性炎症症狀消失後(一般發作後兩周左右)方開始應用。數據分析顯示有部分病例報告中患者是在痛風性關節炎急性炎症發作期使用了別嘌醇片。
  【典型病例】
  患者,男,55歲,10月13日體檢發現血尿酸507umol/L,伴時有膝關節疼痛,給予別嘌醇片0.1g,口服,日3次。10月20日開始出現頭痛、無皮疹,10月24日開始出現頭痛、雙瞼紅腫,於眼科就診後,給予口服阿莫西林,及滴眼藥水(利巴韋林、氧氟沙星)。10月29日出現全身皮疹,雙瞼紅腫加重,口腔粘膜糜爛、發炎,考慮阿莫西林過敏,予停服阿莫西林及別嘌醇片,給予激素治療後症狀於11月28日完全緩解。繼續按醫囑服別嘌醇片,服用1片後出現雙瞼不適反應,自行服第二片,第三片後症狀明顯加重,並出現全身潮紅、皮疹、雙瞼紅腫。
  (2)別嘌醇片說明書【注意事項】指出“有腎、肝功能損害者及老年人應謹慎用藥,並應減少一日用量。”從死亡病例和嚴重病例分析中顯示有些老年人並未減量使用藥物。
  【典型病例】
  患者,男,83歲。於2011年12月21日始規律服用別嘌醇片0.1g,日3次,於2012年1月7日始雙下肢出現皮膚瘙癢,淡紅色皮疹,並開始逐漸蔓延全身。於2012年1月15日始出現發燒,自服維C銀翹片、阿莫西林等藥物3天,以及門診予“頭孢泊肟酯、克感利咽口服液”等藥物後,症狀仍沒改善。2012年1月19日予停服別嘌醇片,於2012年1月26日入院治療,查體:T:39.7℃,Bp:134/74mmHg,全身皮膚可見暗紅色充血性皮疹,無水皰及膿皰,雙側呼吸音正常。實驗室檢查:白細胞:21.17×109/L,降鈣素原檢測4.33ng/ml,穀丙轉氨酶:166IU/L,穀草轉氨酶:74IU/L,血清總膽紅素:21.7umol/L,直接膽紅素測定:8.6umol/L,肌酐:152.8umol/L。體溫呈弛張熱或雙峰熱,偶咳嗽,痰少。經初始治療方案後症狀仍沒有改善,於2012月1月29日,醫囑予地塞米鬆5mg 靜推,體溫能逐漸降至正常,皮疹顏色較前減退。於2012月2月3日始,醫囑予潑尼鬆片10mg,口服,日3次, 後體溫一直維持正常,全身皮疹逐漸消退,於2012月2月10日出院。
  三、相關建議
  1、鑒於別嘌醇片的嚴重不良反應較多,除與藥品本身特性有關外,還與多種因素如患者個體差異、超劑量使用、不當配伍用藥、給藥時機等有關,建議臨床醫生在使用別嘌醇片時,需注意劑量、特殊人群,避免超適應症用藥,嚴禁禁忌證用藥;過敏體質患者、高敏狀態患者慎用;注意合並用藥,防止發生藥物相互作用;服用後,如果出現任何皮膚反應或其他超敏反應體征應當立即停藥,及時到皮膚科診治。
  2、藥品生產企業應修改完善藥品說明書相關內容,加強藥品上市後不良反應監測並積極開展質量和工藝方麵的研究,同時做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓,指導臨床合理用藥,保障公眾用藥安全。
  配發問答
  1. 別嘌醇是什麽藥品,主要用於治療何種疾病?
  別嘌醇(Allopurinol)為次黃嘌呤的異構體,是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑製劑,可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,從而減少尿酸的生成,是目前唯一能抑製尿酸合成的藥物。臨床主要用於:①原發性和繼發性高尿酸血症,尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血症;②反複發作或慢性痛風者;③痛風石;④尿酸性腎結石和(或)尿酸性腎病;⑤有腎功能不全的高尿酸血症。劑型為片劑。
  2. 別嘌醇片嚴重皮膚及其附件損害主要有哪些?
  別嘌醇片嚴重皮膚及其附件損害主要表現為重症藥疹,如:剝脫性皮炎、重症多形紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死鬆解症。
  3. 臨床使用別嘌醇片應注意什麽?
  臨床醫生在使用別嘌醇片時,需注意劑量、特殊人群,避免超適應症用藥,嚴禁禁忌證用藥;過敏體質患者、高敏狀態患者慎用;注意合並用藥,防止發生藥物相互作用;服用後,如果出現任何皮膚反應或其他超敏反應體征應當立即停藥,及時到皮膚科診治。
  
  4. 何為重症藥疹?
  藥疹是最常見的藥物過敏反應之一,是通過注射、口服、吸入等途徑使用藥物,引起的多種類型的皮膚粘膜反應。大多數的藥疹表現比較輕微,可以通過停藥相應治療好轉。重症藥疹是指病情危重、可能危及生命或者需要入院治療的藥疹,如重症多形性紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死鬆解症、剝脫性皮炎等。這種藥疹發病率非常低,但死亡率比較高;常常表現為泛發全身的皮疹,皮疹形態多樣,如紅斑、靶樣損害、大皰、膿皰等;除皮疹,患者還會出現粘膜損傷,如口腔、眼部、生殖器等部位粘膜損傷,此外,患者還會伴有發熱、肝、腎功能損傷。
  5. 哪些藥物可能導致重症藥疹?
  文獻稱可致敏藥物有100多種,常用藥物有抗菌藥、解熱鎮痛藥、抗驚厥藥等,已知可以導致重症藥疹的藥物有別嘌醇、卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英鈉、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、奈韋拉平、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺異惡唑、磺胺甲基異惡唑及柳氮磺胺吡啶等。國外已有研究提出某些藥品(如卡馬西平)引起的重症藥疹與某些基因類型相關。  
  6. 應該如何做減少重症藥疹的損害?
  使用了已知可以導致重症藥疹的藥物出現皮疹後應立即停藥並就醫。盡量避免同時使用高風險的品種。科學合理的使用藥物。

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